Nel Novembre del 1999 The Sixth Extinction e la sua seconda parte Amor Fati riprendono la storia lasciata in sospeso l'anno precedente. Seguono Hungry di Vince Gilligan (una storia raccontata dal punto di vista del "mostro della settimana" in cui Mulder e Scully appaiono in modo quasi marginale) e Millenium (un crossover con l'altra serie di Carter recentemente eliminata dai palinsesti). Qui Lance Henriksen riprende il ruolo di Frank Black per l'ultima volta e gli autori colgono l'occasione dell'arrivo del nuovo millenno per mostrare il primo bacio tra Mulder e Scully.

Per Orison, Nick Chinlund riprende il suo ruolo di Donnie Pfaster, il feticista precedentemente visto in Irresistible, mentre Ricky Jay interpreta un mago in The Amazing Maleeni. Gli scrittori Tom Maddox e William Gibson ritornano con un secondo episodio, First Person Shooter, questa volta diretto da Chris Carter.

In questa stagione vengono prodotti diversi episodi scritti e diretti dalle star della serie.
Gillian Anderson dirige la sua sceneggiatura per il metafisico All things che rappresenta un ulteriore approfondimento del personaggio di Scully. Sebbene la serie avesse avuto alcune autrici femminili durante le stagioni 2,3 e 4, questo è il primo episodio di X-Files ad essere diretto da una donna.
David Duchovny scrive e dirige il satirico Hollywood A.D.. La storia qui narrata riguarda l'intenzione di Skinner di produrre un film di successo prendendo come spunto un'indagine di Mulder e Scully, ma le "star" che interpretano i due agenti sono l'attrice Téa Leoni, la vera moglie di Duchovny, per Scully, e Garry Shandling per Mulder.
William B. Davis, conosciuto per il ruolo dell'Uomo che Fuma, scrive un episodio incentrato sul suo personaggio intitolato En Ami.

Vince Gilligan ha l'opportunità di dirigere il suo primo episodio, Je Souhaite (la storia di un genio alquanto riluttante), mentre Chris Carter torna alla commedia e scrive Fight Club.

Arrivati a questo punto i produttori non sono però sicuri di voler tornare per un ottavo anno. Le ultime tre stagioni rappresentano una sorta di chiusura per X-Files. Alcuni personaggi sono usciti dalla serie e diverse trame sono state risolte, incluso il destino della sorella di Mulder che viene svelato proprio in questa stagione in Sein und Zeit e Closure.

David Duchovny pone fine alla sua partecipazione full-time nella serie dopo sette stagioni e questo contribuisce all'incertezza di produrne un'ottava. Carter, così come la maggior parte dei fan, sente che la serie ha raggiunto il suo punto d'arrivo naturale con la partenza di David.

Ed è proprio Chris Carter che si fa carico di Requiem, il finale di stagione, che scrive come un possibile finale dell'intera serie. La storia riporta Mulder e Scully negli stessi luoghi del Pilot di sette anni prima. L'intero episodio è in realtà un vero e proprio omaggio alla puntata pilota della serie e contiene diversi riferimenti a quest'ultima.
Alla fine il network decide di rinnovare ancora X-Files e gli avvenimenti raccontati nel finale di stagione lasciano le cose aperte per il ritorno di David Duchovny in undici episodi dell'anno seguente.