Durante i due anni precedenti la serie aveva costruito una storia mitologica che era cresciuta in complessità ed importanza. In questo momento, la fedeltà di Krycek e dell'Uomo che Fuma sono messe in discussione e l'influenza di quest'ultimo sembra in declino. Si è inoltre scoperto che la collaborazione del Consorzio con i colonizzatori era un espediente che i membri dell'organizzazione segreta avevano messo in atto per tentare di sviluppare un vaccino contro l'olio nero all'insaputa degli invasori. L'olio nero si dimostra essere in realtà un agente patogeno in grado di trasportare esseri extraterresti. Nei piani degli invasori alieni, questo dovrà essere diffuso attraverso le api al momento della colonizzazione. Tuttavia, un'altra fazione aliena sta tentando di emergere. Questi ribelli si oppongono ai colonizzatori ed alla loro collaborazione con il Consorzio. Ed è per questo motivo che, nel mezzo della sesta stagione, in Two fathers e One Son, i ribelli distruggono il Consorzio.

Dopo aver ostacolato Mulder e Scully, nel film, ed aver successivamente creato un ibrido umano-alieno, Cassandra Spender, il gruppo viene distrutto. Al termine del film, gli X-Files vengono riaperti, ma sono assegnati agli agenti Spender e Fowley piuttosto che a Mulder e Scully. Quest'ultimi, a loro volta, vengono riassegnati da Walter Skinner - che continua comunque ad essere presente nella serie - ad un nuovo capo, il vicedirettore Alvin Kersh (interpretato da James Pickens Jr.). Gibson Praise scompare dopo The Beginning (storia in cui si insinua la possibilità di una origine aliena per l'umanità intera), Jeffrey Spender viene eliminato e Diana Fowley sembra avvicinarsi all'Uomo che Fuma. Viene finalmente rivelato il nome di quest'ultimo, CGB Spender, e l'uomo viene identificato come padre di Jeffrey ed ex-marito di Cassandra.

Con il trasferimento a Los Angeles vengono attuati diversi cambiamenti dietro le quinte. Entrano a far parte della troupe il nuovo "production designer" Corey Kaplan, il responsabile del montaggio Lynne Willingham, l'autore David Amann ed il regista e produttore Micheal Watkins che rimarranno nella serie per molti anni. Bill Roe diventa il nuovo direttore della fotografia.

Gli episodi adesso hanno un aspetto più asciutto e luminoso grazie al sole ed al clima della California. All'inizio della stagione i produttori traggono vantaggio dalla nuova location e portano la serie in parti del paese che prima non erano stati in grado di inserire nelle storie. Per esempio, il Drive di Vince Gilligan (storia di un uomo esposto ad una malattia inspiegabile) è un episodio frenetico e d'azione, insolito per X-Files, che si svolge sulle strade del deserto del Nevada. Il doppio episodio Dreamland è anch'esso ambientato in Nevada, questa volta nella leggendaria Area 51. Si tratta di un'altra commedia, in una stagione dal tono sempre più luminoso, con la guest star Micheal McKean che interpreta l'"uomo in nero" Morris Fletcher, che scambia il corpo con Fox Mulder durante il corso della storia. Piccola curiosità: questo è l'unico doppio episodio non mitologico nella storia di X-Files.

Chris Carter scrive e dirige Triangle facendo uso di lunghi piani sequenza. La storia è ambientata su un transatlantico risalente a prima della Seconda Guerra Mondiale (interpretato dal HMS Queen Mary ancorato a Long Beach, California). Mulder si reca nel Triangolo delle Bermuda per indagare su un caso contravvenendo agli ordini di Kersh. Mentre Scully e i Lone Gunmen sono impegnati per localizzarlo, Mulder si trova ad aver a che fare con tutti i personaggi principali della serie... catapultati nel Settembre del 1939. L’episodio termina con un fondamentale momento "shipper" che però non risolve gli eventi passati e la relazione tra i due protagonisti. Se i due "dovessero" o "non dovessero" consumare il loro amore "platonico" è stata una questione di immensi dibattiti tra i fan per molti anni ed è ancora oggetto di analisi. Altri episodi della stagione, tra cui The Rain King, Monday, Field Trip, il Milagro di Carter e How the Ghosts Stole Christmas (in cui sono co-protagonisti Ed Asner e Lily Tomlin), riguardano principalmente la relazione tra Mulder e Scully.

David Duchovny contribuisce a questa stagione scrivendo la sua prima sceneggiatura per X-Files che dà vita a The Unnatural, episodio in cui si occupa anche della regia. La storia riguarda Josh "Ex" Exley, un giocatore di baseball alieno che gioca nella Negro League dopo il famoso schianto di Roswell del 1947. Nell'episodio si sente la voce del famoso cronista dei L.A. Dodgers Vin Scully da cui Carter trasse l'idea per il nome di Dana Scully. Darren McGavin, star di Kolchak: The Night Stalker, avrebbe dovuto prendere parte all'episodio, ma non vi riuscì a causa di alcuni problemi di salute. Ciò nonostante l'attore riuscì ad apparire comunque nella serie interpretando il primo detective della storia ad occuparsi degli X-Files, l'agente Arthur Dales, in Travelers della quinta stagione ed in Agua Mala.

In confronto alle altre stagioni gli episodi mitologici sono relativamente pochi: The Beginning, S.R. 819 (nel quale la salute di Skinner è compromessa da una misteriosa nanotecnologia che lo costringe ad andare contro Mulder e Scully), il doppio episodio Two fathers / One Son, ed il finale di stagione Biogenesis. Quest’ultimo costituisce il primo di tre episodi, due dei quali appartenenti alla settima stagione, riguardo le indagini di Scully sulla scoperta di un'antico UFO rinvenuto nella costa occidentale dell'Africa e dei suoi suoi effetti su Mulder.

Alcuni fan di lungo corso si sentono "alienati" da questa stagione a causa del tono diverso preso da molti episodi dopo il trasferimento a Los Angeles. Piuttosto che aderire allo stile precedente del "mostro della settimana", le storie sono spesso più sentimentali e divertenti, come Arcadia, dove Mulder e Scully si infiltrano in una comunità organizzata facendo finta di essere una coppia sposata, o il più cupo Terms of Endearment, con Bruce Campbell nella parte del demone.

La stagione termina con solidi indici di ascolto. La media però rimane più bassa di quella della seconda stagione, iniziando un declino che sarebbe continuato per i futuri tre anni. Tuttavia X-Files rimane la serie della Fox a registare i più alti indici di ascolto in quel periodo.

Nel 1999 la serie riceve otto nominations agli Emmy, tre nominations ai Golden Globe e ai SAG Awards, tra cui una nella categoria Outstanding Performance by an Ensemble Cast che riconosce l'importante contributo di Mitch Pileggi, James Pickens Jr., Chris Owens e William B. Davis.